Art’culo cient’fico / Research paper
Evaluaci—n d=
e
la susceptibilidad antifœngica in vi=
tro
de T. mentagrophytes y T. rubrum
<=
i
style=3D'mso-bidi-font-style:normal'>In
vitro antifungal
susceptibility evaluation of T.
mentagrophytes and T. rubrum=
Priscila
Plaza-Trujillo1*
1 Laboratorio de Microbiolog’a Cl’nica, Facultad de Ciencias Qu’micas,
Universidad de Cuenca, Cuenca, Ecuador.
2 Facultad de Farmacia, Universidad de Santiago de
Compostela, Santiago de Compostela, Espa–a.
<=
span
lang=3Des-419 style=3D'mso-bidi-font-size:9.0pt;mso-ansi-language:#580A'>* Au=
tor de
correspondencia: priscila.plazat@ucuenca.edu.ec
Fecha de recepci—n: 1 de noviembre de 2021 - Fecha de aceptaci—n: 18 =
de noviembre
de 2021
RESUMEN
El mŽtodo de diluci—n en caldo se considera el est‡ndar de oro para l=
a
determinaci—n de la concentraci—n inhibitoria m’nima (CMI) de antimicrobiano=
s.
El objetivo de este trabajo fue la evaluaci—n in vitro de la susceptibilidad antifœngica mediante la
estandarizaci—n del mŽtodo de microdiluci—n de T. mentagrophytes y T. r=
ubrum
frente a los antifœngicos fluconazol, voriconazol, itraconazol y terbinafina=
.
Para la evaluaci—n de dermatofitos de la colecci—n LMC-FQ de la Sierra Sur d=
el
Ecuador se utiliz— la metodolog’a de diluci—n de la gu’a CLSI M61. Las CIM
obtenidas para las cepas de T.
mentagrophytes frente a voriconazol son 0.03125 _g / mL, fren=
te
a itraconazol y terbinafina es 0.00781 _g / mL; para=
T. rubrum se obtuvo un rango de 0.5=
-4 _g / mL contr=
a
fluconazol, 0.01562 _g / mL contr=
a
voriconazol y 0.00781 _g / mL contr=
a
terbinafina. La estandarizaci—n del mŽtodo se logr— replicando la metodolog’=
a
descrita en las gu’as del CLSI, obteniendo resultados reproducibles y
aplicables para un laboratorio de referencia para el diagn—stico micol—gico.=
Se
pueden reconocer dermatofitos resistentes, y se pueden confirmar, mejorar o
modificar las estrategias de tratamiento anti-dermatofitos y contribuir al
perfil epidemiol—gico de la regi—n, as’ como para pruebas de cribado en la
bœsqueda de nuevos compuestos naturales o sintŽticos con actividad antifœngi=
ca.
Palabras clave: Susceptibilidad antifœngica, Trichophyton rubrum, Tri=
chophyton
mentagrophytes.
ABSTRACT
The broth dilution metho=
d
is considered the gold standard =
for
the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) determination of antimicrobials. =
The
aim of this work was the evaluation =
in
vitro of the antifungal susceptibility by standardization of the
microdilution method of T. mentagrop=
hytes
and T. rubrum against the
antifungals fluconazole, voriconazole, itraconazole, and terbinafine. The
dilution methodology of the CLSI M61 guideline was used for the evaluation o=
f
dermatophytes from the LMC-FQ collection of the South Sierra of Ecuador. The
MICs obtained for the strains of T.
mentagrophytes against voriconazole are 0.03125 _g/mL, against itraconaz=
ole
and terbinafine is 0.00781 _g/mL; for T.
rubrum a range of 0.5-4 _g/mL was obtained against fluconazole, 0.01562
_g/mL against voriconazole and 0.00781 _g/mL against terbinafine.
Standardization of the method was achieved by replicating the methodology
described in the CLSI guidelines, obtaining reproducible and applicable resu=
lts
for a reference laboratory for mycological diagnosis. Resistant dermatophyte=
s
can be recognized, and anti-dermatophyte treatment strategies can be confirm=
ed,
improved or changed, and contribute to the epidemiological profile of the
region, as well as for screening tests in search of new natural or synthetic
compounds with antifungal activity.
Keywords: Antifungal susceptibility, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes.
1.&nb=
sp;
=
INTRODUCCIîN
Los dermatofitos son hongos queratol’ticos que afectan la epidermis y
anexos cut‡neos, produciendo lesiones en las capas superficiales queratiniza=
das
de la piel y faneras como pelos y u–as. Las manifestaciones cl’nicas pueden =
ser
muy variables, que van desde lesiones superficiales leves, que en forma
genŽrica reciben el nombre de dermatofitosis o ti–as a infecciones cr—nicas =
y
en casos excepcionales invaden tejidos profundos (Arenas Guzm‡n, 2014; Estra=
da
Salazar & Chac—n-Cardona, 2016; Galv‡n-Mart’nez et al., 2017; Cadavid-Sierra et
al., 2013). Las especies m‡s frecuentes aisladas en humanos son T. rubrum, T. mentagrophytes y T.
tonsurans (Mayorga & Le—n-Ram’rez, 2017; Maz—n et al., 1997; Romano, Ghilardi, & Massai, 2005; Ziegler et al., 2016).
En LatinoamŽrica las dermatofitosis constituyen una de las infeccione=
s
superficiales m‡s prevalentes, con frecuencias de 79.5% en Venezuela (Capote=
et al., 2017),
62.7% en Brasil (de Albuquerque Maranh‹o et al., 2019), 52.1% en Chile (Cruz et al., 2011) y 47% en Argent=
ina
(Davel & Canteros, 2007). En Ecuador, en estudios de diferentes grupos
poblacionales, la prevalencia de las dermatofitosis, segœn varios autores, s=
e
reportan entre el 44 y el 76%, siendo los dermatofitos m‡s frecuentes los de=
l
gŽnero Trichophyton (Sarango Cam=
poverde,
2015; Campozano & Heras, 2014; Espa–a G—mez & Espinoza Pizarro, 2019=
;
L—pez Cisneros, Morillo Argudo, & Plaza Trujillo, 2017).
Hoy en d’a se observan cepas resistentes a los tratamientos
antimic—ticos, situaci—n que se da cada vez con mayor frecuencia (Mart’nez-R=
ossi
et al., 2018),
se reporta que la resistencia antifœngica de dermatofitos aislados de
pacientes con diferentes manifestaciones cl’nicas de micosis es alrededor de=
l
19-20% (Carrillo-Mu–oz et al., 2=
010;
Ghannoum, 2016; Manzano-Gayosso et a=
l.,
2008). Estos resultados dan relevancia a la aplicaci—n de un mŽtodo
estandardizado en la pr‡ctica cl’nica del diagn—stico micol—gico. En Ecuador=
,
no existen reportes de estudios de susceptibilidad antifœngica para
dermatofitos y no se realizan de forma rutinaria en los laboratorios de
diagn—stico, a pesar de que son necesarios para confirmar la existencia de
cepas resistentes o el desarrollo de resistencia antifœngica durante el
tratamiento en nuestra poblaci—n, para lo cual, se necesitan mŽtodos para el=
estudio
de sensibilidad que sean reproducibles y disponer de puntos de corte cl’nico=
s
para la interpretaci—n de sus resultados.
Las pruebas estandarizadas de susceptibilidad antifœngica para
dermatofitos, por el mŽtodo de diluci—n en caldo considerado gold standard, han sido desarrollad=
as
recientemente por el CLSI (Committee=
for
Clinical and Laboratory Standards), descritas en la gu’a vigente M61
2.&nb=
sp;
=
MATERIALES Y MƒTODOS
=
El ensayo experimental incluy— seis cepas de dermatofitos de aislados
cl’nicos, T. rubrum (n=3D3), T. mentagrophytes (n=3D3) y dos cep=
as ATCC
como control del ensayo T. interdigi=
tale
derived from ATCC¨ 9533ª* y T. r=
ubrum
derived from ATCC¨ 28188ª*, de la colecci—n de cepas de hongos del
Laboratorio de Microbiolog’a Cl’nica de la Facultad de Ciencias Qu’micas
(LMC-FQ) de la Universidad de Cuenca, ubicado en la Sierra Sur del Ecuador.
Todas las cepas fueron identificadas segœn sus caracter’sticas macro & m=
icromorfol—gicas,
pruebas complementarias diagn—sticas e identificaci—n molecular.
El mŽtodo de referencia que se utiliz— para la determinaci—n de la
susceptibilidad antifœngica fue el de microdiluci—n en caldo documentado en =
la
gu’a CLSI M61. Los in—culos de las cepas de dermatofitos fueron preparados a
partir de colonias puras con 7 d’as de crecimiento, obteniendo una
concentraci—n de 1x103 hasta 3x103 UFC/mL de cada una =
de
las cepas testadas y conservadas a -70¡C hasta su uso.
Los antifœngicos testados fueron fluconazol (BussiŽ), itraconazol (EM=
S
Sigma Pharma), terbinafina (Novartis) y voriconazol (Pfizer). La preparaci—n=
de
la soluci—n seriada de fluconazol fue disuelta en soluci—n salina estŽril 0.=
85%
mientras que terbinafina, itraconazol y voriconazol se disolvieron en
dimetilsulf—xido (Sigma-Aldrich). Los rangos de concentraci—n final para
fluconazol fueron de 0.125-64 µg/mL y de 0.001-0.5 µg/mL para terbinafina,
itraconazol y voriconazol.
El ensayo de susceptibilidad antifœngica se realiz— en placas estŽril=
es
de microtitulaci—n de 96 pocillos, a las cuales se adiciona diferentes
concentraciones de antifœngicos en diluciones sucesivas con caldo RPMI 1640 =
con
L-glutamina sin bicarbonato, a pH 7.0 con HEPES (Gibco) e inoculado con la
soluci—n stock de esporas. Se incluy— el control de esterilidad (caldo RPMI
1640) y control de crecimiento (caldo RPMI 1640 + in—culo fœngico). Las plac=
as
se incubaron a 30¡C durante 96 horas o hasta que exista crecimiento visible =
y
posteriormente se realiz— la lectura con la tŽcnica de espejo invertido. Tod=
os
los ensayos se realizaron por triplicado con 8 repeticiones. Para determinar
los puntos de corte del MIC se evalu— el crecimiento en cada pocillo y se
compar— con el control de crecimiento y control de esterilidad. Se determin—=
la
media y la moda para cada especie de dermatofito.
3.&nb=
sp;
=
RESULTADOS Y DISCUSIîN
Se establecieron los valores de MIC para 8 cepas de dermatofitos, 6
cepas de aislados cl’nicos, distribuidas en T.
rubrum (n=3D3), T. mentagrophyte=
s
(n=3D3) y 2 cepas control: T. interd=
igitale
derived from ATCC¨ 9533ª* y T. r=
ubrum
derived from ATCC¨ 28188ª*. Los resultados obtenidos fueron comparados c=
on
los rangos de MIC y la moda establecidos en la gu’a CLSI M61.
Para las cepas de T. rubrum <=
/i>de aislados cl’nicos, se obtuvo un rango de MIC de 2-1 _g/mL para
fluconazol; todas las cepas testadas, incluida la cepa control, estuvieron
dentro del rango de referencia de 0.5-4 _g/mL y cerca=
de
la moda con un valor de 1 _g/mL. Para
voriconazol el MIC fue 0.01562 _g/mL, valor
dentro del rango de la gu’a M61. El MIC para terbinafina fue de 0.00781 _g/mL (Tabla =
1,
Fig. 1).
Para T. mentagrophytes de
aislados cl’nicos el MIC frente a voriconazol fue de 0.03125 _g/mL, para
itraconazol y terbinafina el MIC fue de 0.00781 _g/mL (Fig. 2=
),
los puntos de corte para voriconazol y terbinafina se encuentran dentro del
rango reportado en la gu’a M61 y los valores de MIC son cercanos a la moda
(0.06 _g/mL). La cepa control T. interdigitale derived from ATCC 9533ª* para voriconazol tuvo un MIC de 0.0625 _g/mL y para
itraconazol de 0.03125 _g/mL, rangos
que est‡n dentro de la gu’a de referencia. Para terbinafina, el valor de MIC
fue de 0.03125 _g/mL (Tabla =
2).
Este es el primer reporte sobre la estandarizaci—n del mŽtodo de
susceptibilidad antifœngica para dermatofitos en la regi—n de la Sierra Sur =
del
Ecuador. Los resultados de esta
investigaci—n generan un precedente del perfil de susceptibilidad antifœngic=
a
de dermatofitos, que permitir‡n definir o refi=
nar
los puntos de corte o los valores de corte epidemiol—gico en la regi—=
n. Es importante indicar que los perfiles de
susceptibilidad antifœngica no son los mismos en todas las regiones, =
por
lo que se debe impulsar este campo de estudio (Jarabr‡n et al., 2015; PŽrez-C‡rdenas, Hoyos Zuluaga, & Henao, 2013; =
da
Silva Barros, de Assis Santos, & Soares Hamdan, 2007; Berkow, Lockhart,
& Ostrosky-Zeichner, 2020). En el mŽtodo de susceptibilidad antifœngica =
por
microdiluci—n en caldo, los par‡metros como el medio de cultivo, tama–o del
in—culo, tiempo de incubaci—n, entre otros, influyen directamente en los
resultados, por lo que se consideran puntos cr’ticos dentro de la metodolog’=
a,
es importante cumplir con todas las condiciones experimentales descritas en =
la
gu’a CLSI M61 (Takasuka, 2000; Fohrer et
al., 2006; Castro MŽndez, Garc’a S‡nchez, & Mart’n-Mazuelos, 2019;
Dogra, Shaw, & Rudramurthy, 2019; Poojary et al., 2019).
Varios autores han reportado los puntos de corte para la susceptibili=
dad
antifœngica de dermatofitos utilizando la gu’a CLSI. Las cepas testadas para
fluconazol y voriconazol en este estudio presentaron valores de MIC cercanos=
y
dentro de los rangos y la moda establecidos en la gu’a de referencia (CLSI,
2020), concordando con otros ensayos realizados en LatinoamŽrica con cepas d=
e
aislamientos cl’nicos (Jarabr‡n et a=
l.,
2015; da Silva Barros et al., 20=
07);
as’ como se difiere con el reporte de Santos et al. (2010), realizado en Argentina, que presenta valores m‡s
altos de MIC.
Segœn Maurya et al. (2019) y Bhatia & Sharma (2015), en los estudios realizados con dermatofitos aislados d=
e
muestras cl’nicas de pacientes de la India, muestran MICs por debajo del ran=
go
establecido en la M61 frente a itraconazol. En el presente estudio, para las
cepas de T. mentagrophytes de
aislados cl’nicos, se obtuvieron valores de MIC (0.00781 µg/mL) para
itraconazol, m‡s bajos que el rango y la moda establecidos en la gu’a, conco=
rdando
con lo reportado en un estudio en Colombia, que establece el rango entre
0.0009-4 µg/mL en 13 cepas aisladas de muestras cl’nicas (PŽrez-C‡rdenas et al., 2013). Este resultado se pu=
ede
atribuir a los aspectos
Figura 1. T. rubrum frente a terbinafina. Col=
onia
en medio de SDA, microfotograf’a de estructuras fœngicas con azul de lactofe=
nol
(40X). Microfotograf’a de pocillos con concentraciones decrecientes de
antifœngico, de 0.125 a 0.00024 _g/mL.
MIC=3D0.0078 _g/mL. CE=3Dcolumna de control de esterilidad, CC=
=3Dcolumna
de control de crecimiento (10X).
Figura 2. T. mentagrophytes frente a
itraconazol. Colonia en medio de SDA, microfotograf’a de estructuras fœngica=
s
con azul de lactofenol (40X) (L—pez Cisneros et al., 2021). Microfotograf’a de pocillos con concentraciones
decrecientes de antifœngico, de 0.125 a 0.00024 _g/mL. MIC=
=3D0.0078
_g/mL. CE=3Dcolumna de control de esterilidad, CC=
=3Dcolumna
de control de crecimiento (10X).
cl’nicos del paciente, como por ejemplo el tipo de lesi—n y la no
exposici—n a este agente antifœngico, lo que puede ser un aspecto que influy=
a
en los resultados de susceptibilidad (Castro MŽndez et al., 2019).
Estudios realizados con cepas de dermatofitos aislados en Chile repor=
tan
rangos de MIC para terbinafina de 0.03-0.06 _g/mL frente =
a T. mentagrophytes, mostrando mayor sensibilidad que el rango de la gu’a CLSI,
concordando con lo reportado en Colombia y con los valores obtenidos en el
presente estudio (Carillo-Mu–oz et a=
l.,
2008, 2013; Carillo-Mu–oz et al.=
,
2010; Jarabr‡n et al., 2015; Dia=
z et al., 2002; Espinel-Ingroff et al., 2007; PŽrez-C‡rdenas et al., 2013). En el caso de la
terbinafina para T. interdigitale derived from ATCC¨ 9533ª=
*,
el valor de MIC es similar a los estudios realizados en India por Adimi et al. (2013), mientras que para T. rubrum el MIC de terbinafina con=
cuerda
con los resultados obtenidos en Brasil por da Silva Barros et al. (2007). Cabe destacar que el punto de corte obtenido para
terbinafina frente a T. rubrum n=
o se
encuentra descrito en la gu’a CLSI, a pesar de su amplio uso terapŽutico en =
tinea pedis, por lo que, este es un
resultado muy importante en la determinaci—n de susceptibilidad antifœngica.=
La detecci—n de resistencia a los medicamentos antifœngicos permite
cambiar o ajustar las terapias de acuerdo con la sensibilidad y conocer la
existencia de cepas resistentes en la regi—n. A pesar de la importancia de l=
os
estudios de susceptibilidad, en nuestro medio, estos mŽtodos no est‡n siempr=
e
disponibles y no hay estudios epidemiol—gicos que evalœen la susceptibilidad=
a
los antimic—ticos disponibles. Varios autores recomiendan contar con program=
as
de vigilancia epidemiol—gica fœngica, con lo que se apoyar’a a la realizaci—=
n
de estas pruebas y se conocer’a las tasas de resistencia antifœngica (Berkow=
et al., 2020; Quind—s, 2018; Tapia,
2012; Zapata & Cardona, 2012).
4.
=
CONCLUSIONES
La estandarizaci—n del mŽtodo s=
e
logr— mediante la replicaci—n de la metodolog’a descrita en la gu’a CLSI M61=
,
obteniŽndose resultados reproducibles y aplicables para un laboratorio de
referencia de diagn—stico micol—gico. La aplicaci—n del mŽtodo de microdiluci—n en caldo=
in vitro para dermatofitos en nuest=
ro
medio permitir‡ identificar cepas resistentes para confirmar, mejorar o camb=
iar
las estrategias de tratamiento anti-dermatof’tico y contribuir al perfil
epidemiol—gico de la regi—n. Adem‡s, es de gran utilidad para ensayos de screening para la bœsqueda de nuevo=
s
compuestos naturales o sintŽticos con actividad antimic—tica.
AGRADECIMIEN=
TO
Agradecemos a la Facultad de Ciencias Qu’micas de l=
a
Universidad de Cuenca y al Departamento de Qu’mica Org‡nica, Facultade de
Farmacia de la Universidad Santiago de Compostela.
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